Το 2003, η Δρ Serena Korgan (Helena Bonham Carter) της εταιρίας Cyberdyne Systems πείθει τον θανατοποινίτη Marcus Wright (Sam Worthington) να προσφέρει το σώμα του για ιατρικές έρευνες μετά την εκτέλεσή του με δηλητήριο. Ένα χρόνο αργότερα, ενεργοποιείται το σύστημα Skynet, το οποίο αντιλαμβάνεται τους ανθρώπους ως απειλή για την ύπαρξή του και εξολοθρεύει το μεγαλύτερο μέρος της ανθρωπότητας την ημέρα που έμεινε γνωστή ως Judgement Day.

Το 2018, ο John Connor (Christian Bale) οδηγεί μία επίθεση της αντίστασης σε μια βάση του Skynet. Ο John βρίσκει φυλακισμένους ανθρώπους και τα σχέδια για την ανάπτυξη ενός νέου είδους Terminator που διαθέτει ανθρώπινους ιστούς δέρματος, αλλά η βάση καταστρέφεται από μία πυρηνική έκρηξη αφήνοντας μόνο εκείνον ζωντανό. Παρόλα αυτά, ο Marcus βγαίνει από τα συντρίμμια της βάσης και ξεκινάει με τα πόδια για το Los Angeles.

Ο John επιστρέφει στο αρχηγείο της αντίστασης που βρίσκεται στο εσωτερικό ενός πυρηνικού υποβρυχίου και αναφέρει την ανακάλυψή του στον στρατηγό Ashdown (Michael Ironside). Η αντίσταση ανακαλύπτει μία συχνότητα που απενεργοποιεί τις μηχανές του Skynet. Σκοπός τους είναι να επιτεθούν εναντίον της βάσης του Skynet στο San Francisco σε τέσσερις ημέρες, ως απάντηση σε έναν “κατάλογο θανάτων” που υπέκλεψαν. Σε αυτόν αναφέρονται τα σχέδια του Skynet να σκοτώσει το επιτελείο της αντίστασης σε τέσσερις ημέρες.

Ο John μαθαίνει ότι το όνομά του είναι δεύτερο στη λίστα, πίσω από το όνομα του Kyle Reese. Οι αρχηγοί της αντίστασης δεν γνωρίζουν πόσο μεγάλη σημασία έχει ο Kyle για το Skynet, εκτός από τον John, ο οποίος ξέρει πως πρόκειται για τον μελλοντικό πατέρα του. Ο John συναντιέται με τον Barnes (Common) και την σύζυγό του, Kate (Bryce Dallas Howard) και αρχίζει να εκπέμπει το μήνυμά του στα μέλη της αντίστασης και σε όλους του υπόλοιπους επιζώντες του κόσμου.